肥胖是慢性腎臟疾病發展的危險因素，與糖尿病、高血壓和其他合并癥無關。肥胖相關腎病與細胞能量感受器AMP活化蛋白激酶(AMPK)調節失調有關。本研究的目的是評估AMPK活性受損是否可能導致肥胖癥患者的腎動脈功能障礙，并評估AMPK在腎臟中激活的治療潛力。AMPK激動劑a769662對從ob/ob小鼠和肥胖的zucker大鼠腎臟解剖出來的腎內動脈的作用進行了評估，然后安裝在微血管造影上。化學發光法和熒光法分別檢測細胞超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫(H2O2)的產生，Western blotting分析蛋白表達。這些結果表明，AMPK調節失調是肥胖相關腎血管功能障礙的基礎，AMPK的激活改善代謝狀態，保護腎內皮功能，并發揮強大的血管抗氧化和抗炎作用。血管AMPK的激活可能為肥胖相關腎損傷的治療提供了一條很有前途的治療途徑。

        圖片來源：https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15600

        由于久坐不動的生活方式和過多的熱量攝入，肥胖已經成為全球范圍內日益普遍的公共衛生問題。肥胖和代謝綜合征與糖尿病并發癥的風險增加相關，包括糖尿病腎病和慢性腎病(CKD)。然而，肥胖的非糖尿病人也可能發展為慢性腎臟病，流行病學數據顯示肥胖是慢性腎臟病的危險因素，與糖尿病、高血壓和其他合并癥無關。肥胖相關的腎臟損傷與結構異常有關，如腎小球肥大、腎小管損傷和腎小管間質纖維化，導致進行性腎功能損害和微量白蛋白尿、蛋白尿、腎小球高濾過、內皮細胞和足細胞功能障礙以及腎臟血流動力學異常。腎臟疾病與肥胖之間的潛在致病機制包括腎臟脂質積累和脂肪毒性、促炎癥改變、脂肪因子分泌異常、內皮功能障礙、高血壓和氧化應激。

        腺苷一磷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)是一種關鍵的細胞能量感受器，它在能量缺乏狀態下響應ATP耗竭(增加的AMP/ATP比率)而被激活，并刺激分解代謝途徑以恢復能量平衡。AMPK在高能量消耗器官腎中大量表達，其激活在葡萄糖和脂肪酸(FA)代謝、離子轉運和足細胞功能的調節中發揮重要作用。此外，腎臟中血管ampk的激活最近被我們的小組確認為一個新的生理靶點，它通過內皮依賴和獨立的機制誘導強大的腎血管擴張，并在生理條件下下調活性氧(Ros)的產生。因此，通過激活AMPK來調節腎血流和擴張血管，可能促進細胞營養物質的攝取，從而恢復依賴于腎臟代謝狀態的能量水平。

        據報道，在代謝應激條件下，如肥胖和糖尿病，以及血管疾病和慢性腎臟疾病慢性腎臟病中，AMPK的失調也被報道過。在中樞水平上，下丘腦AMPK整合了外周信號來調節攝食行為和生熱，AMPK活性的增強會增加攝食而降低生熱，從而惡化肥胖患者的代謝狀態。相反，肥胖引起的營養過剩和代謝應激與AMPK活性降低和包括腎臟在內的外周器官脂質代謝失調有關。AMPK磷酸化乙酰輔酶A羧化酶，增加脂肪酸的β氧化，減少脂質合成。AMPK和p-ACC活性降低導致糖尿病腎臟線粒體脂質氧化損傷。在肥胖的高脂飲食模型中，AMPK失調也與腎小球病變、纖維化途徑增強(轉化生長因子-β1和系膜基質擴張)和脂毒性導致的近端小管損傷有關。此外，氧化應激和炎癥與肥胖腎臟中AMPK的失調有關，因為AMPK的激活有利于減少腎組織中炎癥標志物和活性氧的產生。

        AMPK激活改善肥胖患者腎血管功能障礙、氧化應激和炎癥反應

        圖片來源：https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15600

        AMPK血管活性受損參與了肥胖相關內皮功能障礙的發展，這是代謝性疾病血管并發癥的標志。因此，通常用于治療糖尿病的藥物，如二甲雙胍，已被證明通過激活血管AMPK而發揮心血管保護作用，從而增加內皮NO的產生。本研究的假設是，血管AMPK失調與腎內皮細胞功能障礙有關，因此可能影響腎功能，并導致肥胖相關的腎損傷。因此，激活腎血管AMPK可能是治療代謝性疾病相關腎病的潛在靶點。

        綜上所述，作者的研究結果首次為肥胖遺傳模型腎臟中涉及AMPK-血管舒張功能受損的內皮功能障礙和與炎癥、血管氧化應激和皮質氧化還原平衡異常相關的內皮PI3K/Akt/eNOS通路提供了證據。提示血管異常和AMPK活性受損可能與腎小球病變、間質纖維化和腎小管損傷一起導致肥胖患者蛋白尿和腎功能障礙。使用A769662激活能量傳感器AMPK可以改善代謝狀態，減少食物攝入，但顯著改善血管功能障礙、氧化應激和炎癥，并恢復肥胖腎臟的皮質氧化還原平衡。這些發現支持用于治療代謝紊亂的激活AMPK的藥物可以顯著改善腎血管功能，因此是預防肥胖相關腎損傷的有價值的治療工具。(生物谷Bioon.com)

        參考文獻

        Claudia Rodríguez et al. AMPK ACTIVATION AMELIORATES KIDNEY VASCULAR DYSFUNCTION, OXIDATIVE STRESS AND INFLAMMATION IN OBESITY. Br J Pharmacol. 2021 Jun 30. doi: 10.1111/bph.15600.