在慢性病毒感染和腫瘤中，抗原特異性的CD8+ T細胞會發生功能性退化，這一過程被稱之為“T細胞耗竭”，耗竭的T細胞會由耗竭細胞的前體(Tpex細胞)所維持，這些細胞在自我更新的同時會產生耗竭效應細胞(Tex細胞)，然而研究人員并不清楚Tpex細胞如何維持其功能。近日，一篇發表在國際雜志Immunity上題為“Transforming growth factor-β-regulated mTOR activity preserves cellular metabolism to maintain long-term T cell responses in chronic infection”的研究報告中，來自墨爾本大學等機構的科學家們通過研究識別出了一種新方法來改善機體在面對嚴重病毒感染時的免疫反應。

        圖片來源：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00251-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS107476132100251X%3Fshowall%3Dtrue

        眾所周知，嚴重的病毒感染和癌癥會引發宿主機體免疫系統的損傷，包括T細胞在內，而T細胞受損的過程則稱之為“免疫耗竭”，克服免疫耗竭是開發抵御癌癥或嚴重病毒感染的新型療法的主要目標。文章中，研究人員識別出了為何免疫耗竭會發生以及如何去克服?此前研究人員發現，雖然有些T細胞會在幾天內失去功能并處于耗竭狀態，但稱之為Tpex細胞的特殊細胞類型卻能在很長一段時間里維持其功能。而克服免疫耗竭并使得T細胞能更好的發揮作用或許就是機體免疫療法的核心所在。

        雖然免疫療法的效果非常好，但其只對大約30%的患者有效，通過發現一種方法來以不同方式激活T細胞從而使其能夠長期有效工作，研究人員或許就能使得免疫療法更加有效地治療更多癌癥患者。如今研究者揭示了一種新型機制，其或能幫助解釋Tpex細胞如何長期維持其功能，而且這一研究發現也有望改善免疫療法的成功率。研究者Gabriel說道，相比在耗竭的T細胞中而言，mTOR的活性在Tpex細胞中會下降，mTOR是一種能協調細胞能量產生和消耗的營養傳感器。這意味著，Tpex細胞能抑制其活性以便能長期維持功能，這就好像是放慢速度來讓機體擁有馬拉松的耐力，而并非全速沖刺一樣。

        轉化生長因子-β調節的mTOR活性或能促進細胞代謝從而維持慢性感染期間長期的T細胞反應。

        圖片來源：Sarah S. Gabriel，et al.Immunity(2021). DOI: 10.1016/j.immuni.2021.06.007

        研究者表示，撥動機體免疫系統的開關就是一種平衡的行為，我們并不希望過多地抑制免疫反應以至于這種反應變得無效，而我們也不希望在比賽中被淘汰。下一步研究人員將會尋找能實現這一目標的機制，研究者發現，Tpex細胞在感染早期會接觸到更多免疫抑制性分子TGF-β，這種分子在本質上扮演著制動器的角色，其能降低mTOR的活性并抑制宿主機體的免疫反應。讓研究人員激動的是，目前他們能利用這一研究發現來改善機體應對嚴重病毒感染所產生的免疫反應。擋在早期使用mTOR抑制劑來治療小鼠時，就會導致后期在感染過程中機體產生更好的免疫反應。

        此外，接受過mTOR抑制劑治療的小鼠對檢查點抑制劑的反應或許更好，檢查點抑制劑療法是一種廣泛在癌癥患者中使用的一種療法。未來研究人員將會在臨床前癌癥模型中深入探索這一機制;綜上，本文研究結果表明，細胞代謝的保存或能使得Tpex細胞長期保持功能，并在慢性感染期間維持T細胞的反應。(生物谷Bioon.com)

原始出處：

Sarah S. Gabriel，Carlson Tsui，David Chisanga, et al.Transforming growth factor-β-regulated mTOR activity preserves cellular metabolism to maintain long-term T cell responses in chronic infection,Immunity(2021). DOI: 10.1016/j.immuni.2021.06.007