骨質疏松癥是一種折磨著全世界約2億人的骨骼疾病。骨骼老化是一個復雜的過程，其特征是骨形成減少，骨髓脂肪增加，干細胞衰竭。

        近日，有研究人員發現了一種與骨骼老化和骨骼丟失有關的關鍵酶，他們在老鼠上進行的研究結果發表在《細胞干細胞》(Cell Stem Cell)雜志上，他們說，這一發現可能對開發更有效的骨質疏松癥治療方法和改善老齡人口的生活具有重要意義。

        骨髓中被稱為間充質干細胞的細胞是人體骨骼組織的組成部分，但這些干細胞最終是發育成骨組織還是脂肪組織，在一定程度上受表觀遺傳因素的控制，即調節基因的分子，使一些基因沉默，另一些基因激活。

        這項加州大學洛杉磯分校的研究人員由著名教授、牙科學院口腔生物學系主任Cun-Yu Wang博士領導，他們證明，當間充質干細胞缺少表觀遺傳因子KDM4B時，這些細胞分化為脂肪細胞的可能性遠遠大于骨細胞，從而導致不健康的失衡，加重骨骼肌的損傷隨著時間的推移，老化會導致骨骼變脆和骨折。

        雖然科學家們很早就知道骨組織形成的細胞途徑，但表觀遺傳因素的作用卻不太清楚。Wang等人之前的研究發現，KDM4B酶在骨形成過程中發揮著重要的表觀遺傳學作用，但他們不確定它的缺失會如何影響骨形成和骨丟失的過程。

        為了驗證這一點，研究團隊創建了一個小鼠模型，其中KDM4B在幾個不同的場景中不存在或被刪除。他們發現，去除這種酶促使間充質干細胞產生更多的脂肪而不是骨組織，隨著時間的推移導致骨骼丟失，從而模擬骨骼老化。

        在一個重要的場景中，科學家們研究了干細胞的衰老、退化和衰竭，這是間充質干細胞隨著時間的推移停止再生或自我復制的自然過程。研究小組意外地發現，導致骨骼自然老化的衰老以KDM4B的缺失為特征。

        除了年齡，其他環境因素被認為會降低骨骼質量，加劇骨質流失，包括高脂肪飲食。研究小組證明，KDM4B的缺失顯著促進了高脂飲食小鼠的骨丟失和骨髓脂肪的積累。

        最后，研究小組發現甲狀旁腺激素——一種被美國食品和藥物管理局批準用于治療衰老相關骨丟失的合成代謝藥物，有助于以KDM4B依賴的方式維持衰老小鼠的間充質干細胞庫。

        在本研究中，研究人員報道間充質基質細胞(MSCs)中KDM4B的丟失通過增加H3K9me3減少骨形成和增加骨髓脂肪而加重骨骼老化和骨質疏松。KDM4B表觀遺傳協同β-連環蛋白/Smad1通過去除抑制性H3K9me3介導轉錄。

        原理示意圖

        研究結果不僅證實了KDM4B在間充質干細胞命運決定、骨骼衰老和骨質疏松癥中發揮的關鍵作用，而且還表明在許多情況下KDM4B的缺失會加劇骨丟失，更令人驚訝的是，KDM4B控制間充質干細胞的自我更新能力。本研究是首次在體內研究，證明表觀遺傳因子的丟失促進骨骼衰老中的成體干細胞退化和衰竭。

        參考文獻：Peng Deng, Quan Yuan, Yingduan Cheng, Jiong Li, Zhenqing Liu, Yan Liu, Ye Li, Trent Su, Jing Wang, Mari Ekimyan Salvo, Weiguang Wang, Guoping Fan, Karen Lyons, Bo Yu, Cun-Yu Wang.Loss of KDM4B exacerbates bone-fat imbalance and mesenchymal stromal cell exhaustion in skeletal aging.Cell Stem Cell, 2021; DOI:10.1016/j.stem.2021.01.010